近日，北京大学程和平院士、周晓华讲席教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Patterns上发表题为“Interpretable machine learning reveals hemispheric asymmetry of state switching in the suprachiasmatic nucleus”的论文。该项研究揭示了离体自主运行的SCN左右两侧在主观日间并非同步运行。此发现将脑功能半球不对称性这一普遍原理拓展到了中枢生物钟系统。

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文章亮点

构建可解释机器学习分析框架，用于综合分析视交叉上核（SCN）神经元群体钙信号时空模式。

揭示离体SCN左右两侧神经元活动及神经元亚型在主观日间存在显著非对称性。

时间解码分析揭示SCN左右两侧各自具有完整且不同的时间特征表征。

归因分析进一步识别出神经元钙信号的频谱特征是SCN左右非对称性的主要区分要素。

文章简介

图1. 摘要图

1.研究背景

视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）位于大脑下丘脑前部，是哺乳动物昼夜节律的“中央节律器”。SCN在解剖结构上呈左右对称，由约2万个神经元组成。它如同一位“指挥家”，调控睡眠与觉醒、体温、进食、代谢和激素分泌等重要生理活动。SCN的精准计时并非单个神经元节律的简单叠加，而是由数千个神经元共同参与的系统行为。理解SCN如何组织时空协同的神经元群体活动来计算和表征时间，是揭示中枢生物钟运行机制的关键。

2024年，程和平团队在Cell Research发表研究¹，利用自主搭建的双侧双光子显微镜²，对成年小鼠SCN脑片中近万个神经元开展跨昼夜钙成像，获得了从秒到天跨越5个时间尺度的钙信号数据集。基于这些数据，团队开发出SCN时间解码器，发现随机组合900个神经元即可实现99.0%的解码准确率，揭示了SCN神经元群体在时间编码中的“集体决策机制”。同时发现，不同功能亚型神经元在SCN空间中集聚形成双侧对称、波纹状的模块化结构，形似一只美丽的“时间蝴蝶”。

2.主要内容和结果

近日，程和平/周晓华团队在Patterns发表最新研究³，构建了一套可解释机器学习框架，系统解析SCN神经元群体活动的时空组织规律，揭示了哺乳动物中枢生物钟在编码时间过程中存在动态的左右两侧非对称性（图1）。

研究综合分析了两类基于SCN离体脑片获取的多尺度SCN功能大数据：一类为覆盖完整24小时的三维钙成像数据，来自6只小鼠，共记录45,301个SCN神经元；另一类为连续高时间分辨率二维钙成像数据，来自3只小鼠，用于进一步验证神经元活动模式的动态规律。

基于上述功能大数据，研究团队开发了一套机器学习分析框架。目前主流的神经活动分析方法通常侧重于时间序列分析，往往忽略了神经元群体的时空组织特性。该框架将神经元钙信号、空间位置以及昼夜相位信息进行整合，并结合时间解码验证和特征归因分析。利用该框架分析SCN神经元时空钙信号，研究团队发现左右两侧生物钟并非始终同步运行。在主观夜间，左右两侧主要处于相似的活动状态；而在主观日间，活动状态在左右两侧呈现非对称分布（图2）。

图2. SCN左右两侧神经元活动状态呈现左右非对称分布

那么，这种左右两侧神经元活动的差异是否意味着它们表征时间的方式也不同？研究团队分别利用左右两侧神经元钙信号训练时间解码器。结果发现，两类模型都能准确解码本侧的时间信息，但在解码另一侧时表现明显下降（图3）。

图3. 时间解码分析揭示SCN左右两侧各自具有完整且不同的时间特征表征

最后，研究团队利用归因分析进一步探索左右两侧差异背后的信号特征，识别出神经元钙信号的频谱特征是SCN左右非对称性的主要区分要素。

总体而言，该项研究揭示了离体自主运行的SCN左右两侧在主观日间并非同步运行。此发现将脑功能半球不对称性这一普遍原理拓展到了中枢生物钟系统。此外，这项工作还展示了可解释人工智能如何助力揭示复杂神经系统的设计原理。

本文参考文献

1. Wang, Z., Yu, J. et al. System-level time computation and representation in the suprachiasmatic nucleus revealed by large-scale calcium imaging and machine learning. Cell Res. 493–503 (2024).

2. Zhai, M. et al. Dual-objective two-photon microscope for volumetric imaging of dense scattering biological samples by bidirectional excitation and collection. Photon. Res. 12, 1351–1361 (2024).

3. Zhang, Z., Wang, Z. et al. Interpretable machine learning reveals hemispheric asymmetry of state switching in the suprachiasmatic nucleus. Patterns, 101617 (2026).