信息来源：王世强教授团队

2025年4月，北京大学国家生物医学成像科学中心正式发起“数字生命”大科学计划。该计划依托多模态跨尺度生物医学成像设施，通过对生命体结构与功能进行跨尺度、多模态、可视化观测与精确测量，数字化描绘生命现象与疾病发生机制，助力解决复杂生命科学问题，推动重大疾病研究，解码生命奥秘。

“数字心脏”是数字生命计划首批启动的13个重大项目之一，致力于建立器官-组织-细胞-分子连续的不同尺度心脏成像范式，全面评估心脏的结构、功能和代谢信息，构建更加精准和动态的时空全景图，为阐明心脏发育和疾病的机理、发展心脏疾病的新对策提供数字化多组学数据支撑。

作为数字心脏项目的首批成果，北京大学生命科学学院膜生物学国家重点实验室、国家生物医学成像科学中心王世强教授及其团队成员郭前进、梁景辉、李洪涛、李琳琳等，运用聚焦离子束扫描电镜(focusedFocusedionIonBbeam scanningScanningelectronElectronmicroscopyMicroscopy, FIB-SEM)技术，首次揭示了心肌细胞发育过程中横管网络的形成机制，论文于2025年6月13日发表于心血管领域顶级期刊Circulation Research。

横管(T-tubule)是心肌兴奋收缩耦联的基础，能够将细胞膜的兴奋信息传到细胞内部，从而在每个肌小节周围触发肌质网钙释放，驱动每个肌小节同步收缩。横管形态退化与心力衰竭、心肌肥厚、心肌梗死等疾病中心脏泵血能力低下密切相关。难以形成横管网络也是阻碍干细胞、类器官应用于心脏疾病治疗的重要因素之一。因此，阐明横管的形成机制对心脏医学至关重要。

王世强教授团队抓住大鼠出生后第10-20天横管发育的旺盛时期，重点研究了2周龄大鼠心肌细胞横管网络的三维结构，发现心肌细胞横管系统的早期发育分为膜管出芽（budding）、膜管生发中心(tubule hubs)形成、膜管向四面八方延伸、膜管网络形成等阶段(图1)。 

图1. 2周龄大鼠心肌细胞横管的出芽（左）和网络构建（右）过程

横管具有相对稳定的直径，被认为与曲率塑形蛋白BIN1有关。以往的文献认为心肌细胞表达Bin1、Bin+17、Bin+13、Bin+13+17四种剪切变体，未能解释横管的形态发生。王世强教授团队在人和大鼠心肌细胞中发现Bin+11和Bin1+11+17 两种包含磷酸肌醇结合结构域的剪切变体。利用Cre-LoxP系统敲除磷酸肌醇结合结构域，发现2周龄大鼠心肌细胞的膜管数量显著减少。三维重构的结果表明，磷酸肌醇结合结构域敲除抑制了膜管出芽、生发中心形成、膜管网络的建立，膜管的直径也失去均一性 (图2)，心肌细胞出现了与心力衰竭中类似的兴奋收缩耦联效率下降。 

图2.敲除BIN1的磷酸肌醇结合结构域导致2周龄大鼠心肌细胞横管系统三维结构异常

以上新发现颠覆了以往认为的横管由细胞膜向细胞内凹陷而成的经典理论；提出了横管在细胞内形成纵横交错的细管网络，并就近接入横管系统的新机制；揭示了BIN1磷酸肌醇结合结构域在横管形态发生中的重要塑形作用(图3)。这些新发现、新理论为阐明心脏疾病中横管的退化机制，促进干细胞和心脏类器官中横管的形成，提供了新思路，是数字心脏项目在亚细胞水平构建心脏发育时空全景图的重要组成部分。

图3.心肌细胞横管网络发育机制

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325472